Lấy bối cảnh ở một miền quê Bắc Bộ, Lời nguyền của dòng sông xoay quanh Ông Lư (NSND Trịnh Thịnh) – chủ một chiếc thuyền ở sông có cuộc đời đầy bất hạnh. Những năm trước, ông mất vợ do một dịch bệnh, để lại cho ông hai người con trai và một con gái. Ông đưa vợ lên bờ xin chôn cất nhưng bị phía dòng họ Nguyễn – những người nắm quyền cai quản trên bờ xua đuổi. Sau cùng, ông chôn vợ dưới lòng sông và đưa ra lời thề rằng tất cả những người trong gia đình ông không ai được lên bờ, và họ sẽ sống hết cuộc đời trên sông...[9][10]